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企业培训师观点:我国药物警戒和药品风险管理现状

企业培训师吉宁 2015年12月11日 企业培训师观点

药物警戒是药品不良反应监测工作的拓展,是对药品的整个生命周期从药物研发到药品生产、销售和使用进行全过程的安全性监测,可以确保用药风险得到管理,是保证用药安全不可缺少的科学手段,是药品不良反应监测工作发展的必然趋势。近年来,我国的药害事件不断发生,迫切需要加快药物警戒发展的步伐,强化用药风险的早期发现和控制,保证公众用药安全。

那么,我国目前的药物警戒和风险管理现状如何?开展药物警戒面临哪些问题和挑战?我国药物警戒体系应如何进一步完善?在近日由国家食品药品监管局药品评价中心暨国家药品不良反应监测中心举办的第二届中国药物警戒研讨会上,业内专家对此进行了广泛交流和研讨。

  在日前举办的第二届中国药物警戒研讨会上,来自欧盟药物评审委员会、美国FDA的专家与参会人员进行了广泛交流

现状:药品安全风险不容忽视

一种新药在经过一系列临床前和临床研究获得足够的安全性、有效性证据,并进行充分的利益、风险分析后方可被批准上市。但由于受试人群、年龄等条件的限制,药品上市前研究还存在局限性,也就是说药品上市后仍然存在一定的风险。国家局药品评价中心暨国家药品不良反应监测中心主任金少鸿介绍,药品风险的来源包括固有风险和人为风险两部分。这些风险主要包括已知的和未知的不良反应,以及不合理用药、药品质量问题、用药差错、认知局限等。上市药品需要通过临床使用和上市后研究,许多在上市前未观察到的罕见、迟发不良反应和药物相互作用等风险才有可能充分暴露出来。

本报“药物警戒”版开办近2年来,每期均对国际国内最新发布的药物警戒信息进行跟踪报道,其中,许多被人们寄予厚望的新型药物因严重不良反应而变得前景不明朗。除新药外,在本报“药物警戒”版所刊发的文章中,也经常出现众多临床应用已经十分广泛的常用药物被发现存在严重不良反应的风险。

专家指出,影响药品安全的因素复杂,当前我国药品安全形势依然严峻,药品风险存在于研发、生产、流通、使用等各个环节。据统计,2008年全国群发、突发药械不良事件28起,其中药品16起、医疗器械12起。

  国家食品药品监管局药品安全监管司负责人、食品药品稽查专员毛振宾在研讨会上指出,药品审批是药品上市前风险管理的关键。与发达国家相比,我国上市前审批经验不足,缺乏科学、规范的药品上市前安全性评价手段,对药品安全性问题的发现识别能力不足,导致上市前药品存在安全隐患。

药品在生产和流通环节的质量管理是药品风险管理的核心。毛振宾说,近年来发生的“齐二药”、“欣弗”、完达山刺五加注射液等药品安全性事件,就是由于药品生产管理存在漏洞,或是在药品储存、运输环节管理不完善造成的。同时我国药品生产、经营质量管理规范仍存在一些不完善的地方,对企业在生产、流通过程中控制药品风险缺乏技术指导,造成了药品安全事故的发生。

专家同时指出,药品使用环节的风险也不容忽视。金少鸿说,目前,药品使用环节普遍存在超适应症用药、超剂量用药、超浓度给药、不合理联合用药、不遵守操作规程、静脉给药速度过快等问题。

北京协和医院药剂科主任李大魁在报告中指出,临床常见风险事件的构成中,给药问题占12.5%,抽血问题占11.1%,压疮占9.7%,设施不安全占8.3%,输液反应占6.9%。

一系列问题显示,当前我国正处于药品安全风险高发期,药品安全风险不容忽视。

探索:开展药物警戒是有效途径

药品研发、生产、流通、使用等各个环节存在的安全风险,提示我们必须开展药物警戒,对药品进行全程安全监测和药品风险管理,从而最大限度地保证药品安全。

据了解,欧美等发达国家都已建立了完善的药物警戒体系。近两年来,我国也开始在药物警戒方面进行了一些有益的探索和尝试,建立了覆盖全国的药品不良反应监测网络。

金少鸿指出,药物警戒是发现、评估、理解和预防药物不良作用或其他与药物相关问题的科学和活动,贯穿于产品的整个生命周期,应从发现信号到开展风险评估再到风险控制进行一系列的监测和管理,对药物潜在风险发生的可能性及其严重性进行判断,对不同的问题,采取不同的解决方法,实现“药品安全预警信号”早发现、早预警、早控制的目标。

金少鸿举了一个对未上市药品“仙牛健骨颗粒”开展药物警戒的例子。“仙牛健骨颗粒”临床试验揭盲后显示试验组药物及对照组药品均发生了严重不良事件,主要表现为肝损害。该药立即停止了临床研究,避免了药品上市后带来的安全风险。

对于已上市药品,同样应该进行严密的安全监测。近年来,我国学习和运用药物警戒的理念和方法,并结合上市后药品安全监管实际加以探索和实践,药品不良反应监测工作获得了长足的发展,药品不良反应监测技术和组织体系不断完善,挖掘药品风险信号的技术水平明显提升,应对药品安全突发事件的能力不断增强。据统计,2007年,我国药品不良反应病例报告数量每百万人口超过200份的省份有17个,新的严重的药品不良反应病例占11.5%。而2008年,我国药品不良反应病例报告数量每百万人口超过200份的省份达22个,新的严重的药品不良反应病例占13%。同时,通过开展药物警戒,对未上市或已上市药品的监测和风险评估,有效控制了药品风险。自2008年以来,国家药品不良反应监测中心已发布10期药品不良反应信息通报,涉及17个药品品种。对此,药品监管部门分别采取了修改说明书、责令企业召回产品、暂停使用或撤市等措施。

  在药物警戒方面,广东省也进行了一些探索。据广东省药品不良反应监测中心副主任邢欣介绍,广东省药品不良反应监测中心通过省药品不良反应网络管理平台,在全省范围内开展了聚集性药品安全预警信号的收集工作。2008年,该中心收到广东省同一生产厂家、同一药品和同一批号发生的药品不良反应/事件达5份以上的共652个聚集性药品安全预警信号,涉及药品130个;收到同一生产厂家、同一药品和同一批号发生的药品不良反应/事件达3份以上的共1743个聚集性药品安全预警信号,涉及药品232个。对于发现的预警信号,广东省药品监管部门均采取了有效的监管措施。

问题:我国药物警戒体系尚不完善

我国自2008年以来已着手建立药物警戒体系,但由于起步较晚,目前药物警戒体系尚不完善,药物警戒工作的发展还面临诸多困难和挑战。

毛振宾指出,虽然我国ADR监测机构建设和监测能力建设正在快速发展,但距建设的目标和标准还有相当差距,对药品风险管理的认识缺乏系统性,还没有明确统一的药品风险管理定义。在药品风险控制方面重视行政监管,缺少风险管理指南等技术文件指导企业加强风险管理。风险管理手段不够丰富,还没有建立起全面、系统的立体网络管理药品风险。药品上市前与上市后的技术监测数据没有得到有效的整合和利用,药品上市前和上市后工作缺乏衔接,还不能有效应用药物流行病学研究方法对药物安全性问题进行研究。对病例报告的分析评价还不够及时有效,药品安全性预警及快速反应体系尚不完善。现行《药品管理法》对药物警戒没有规定,对药品上市后监测与评价的规定还不具体。

山东省药品不良反应监测中心主任李泮海认为,当前我国药物警戒所涉及的单位和人员认识不到位,风险意识和责任意识不强。开展药物警戒工作缺少法律法规支持,我国还没有形成专门的药物警戒机构,目前的药品不良反应监测机构要承担起药物警戒的职责,从人员数量、人员专业、信息化建设、专家队伍、运行机制、资金保障等方面还有很大差距。据了解,美国、瑞典、加拿大、澳大利亚、日本等国家都将ADR监测机构直接设在企业部门,我国尚有一些省级ADR监测机构挂靠其他单位,不利于工作的顺利开展。此外,监测学科发展滞后,报表大多追求数量,质量不高,信息加工方法不够丰富,技术水平有待提升。

药品生产企业缺少风险意识,风险识别和管理的能力不足,也是开展药物警戒工作的重要障碍。金少鸿谈到,现在国内的药品生产企业宁愿花大笔的钱去做产品推广,却不愿意主动做不良反应信息收集工作。沈阳药科大学工商管理学院院长武志昂认为,药品生产企业是产品最全面的把握者,也是风险管理的主体。而有些企业缺少长期规划,认为潜在风险可能永远是潜在的,存在侥幸心理,不愿意投入风险管理成本。没有企业的积极参与,风险管理工作的开展相当困难。李泮海提出,目前我国大部分药品生产经营企业和医疗机构对ADR监测认识不到位,重视不够,存在顾虑多,不愿主动上报ADR信息。据统计,2008年,我国药品不良反应报告中企业主动上报的信息仅占10%,而美国则占到90%。

在这一点上,一些跨国制药企业的做法值得借鉴。罗氏药品开发亚太中心药品安全总监王汝静认为,药品生产企业应主动转变观念,变被动为主动,不能等药品出了问题再去处理,而是要提前进行风险预测和评估,尽可能地消除安全隐患。据介绍,罗氏有专门的药品安全中心,他们会对药品销售人员进行非常严格地培训,由销售人员去医院负责收集药品不良反应信息,并收入企业数据库进行专业研究。王汝静说:“每一例不良反应病例都是我们的宝贝。”对于预估和已鉴定的风险信息和已汇集的安全知识,专业的技术人员会进行整合,将上市后药物安全研究中积累的知识和技能应用到早期药物开发的药物安全研究中去,从而使企业的风险管理由对已上市药物的获益风险比的常规再评估模式,发展到在药物上市前鉴定出获益风险比在可接受范围内的药物的模式,真正做到警戒药物风险。葛兰素史克公司全球临床安全及药物警戒部门副董事长、首席临床安全医师AndrewRichardRut博士介绍了葛兰素史克对于流感大流行药物的警戒计划。据了解,甲型H1N1流感流行后,葛兰素史克加强了对流感流行药物的监测,利用哨点基地监测药品使用情况,特别是对妊娠妇女、儿童等特定人群用药情况进行重点监测,每月进行一次安全性报告。

趋势:建立全程药品风险管理制度

针对当前现状,借鉴国外经验,业内人士提出了我国药物警戒工作发展的方向和建议。

毛振宾说,要加强药品生产、流通环节的风险排查,完善药品风险管理的法律法规体系和技术指南体系,建立在药品监管部门监管下,药品生产、经营企业和医疗机构承担药品风险管理责任,实施药品风险管理规范的风险管理制度体系。要修订《药品管理法》,引入药品风险管理理念。明确药品监管部门在药品风险管理制度建设中的责任,明确技术监管机构开展药物警戒的责任,明确药品生产企业在实施药品风险管理中的主体责任。药品监管部门与技术审评、评价机构共同承担药品上市前及上市后的风险管理制度的制定、药品风险管理技术指南的编写和发布、以及对药品生产、经营企业和医疗机构风险管理的监督指导责任。同时要建立健全技术规范指南体系。明确我国开展药品风险管理的技术要求,引导企业自主开展风险管理,尽早发现潜在风险,及时采取措施控制风险。

据美国食品药品管理局药品评价与研究中心监测与流行病学办公室主任GeraldJ.DalPan博士介绍,美国的食品药品管理修订法案规定,FDA在批准药品上市后可以根据新的安全信息,要求企业进行药品上市后研究和临床试验,评估已知的与药物使用有关的严重危险,评估与药物使用有关的严重危险的信号,确定未知的严重危险。如果企业不按要求执行,药物可能将不能进行州际贸易,FDA可以对违反法规者进行民事处罚。

  EMEA(欧盟药物评审委员会)风险管理专员SahidHocine博士介绍,在欧盟,要求药品在上市许可申请时要提交“风险管理计划”,并在产品的整个生命周期中不断更新。

金少鸿提出,药品生产企业应成为药物警戒的主力,药品有关学会、协会应发挥作用,参与药物警戒的宣传、教育和培训,指导药品生产企业开展药物警戒工作。国家药品标准提升行动计划、药品国家评价性抽验应与药物警戒有机结合,提升药物警戒的水平。

李泮海说,药物警戒方法还需进一步丰富,信息收集、信息评价、风险预警等信息服务体系要逐步建立和完善,专家队伍要逐步充实和合理使用。同时应进一步加强药物警戒的宣传,努力营造良好的社会氛围。

武志昂提出,企业应成为药物警戒的主体,建立相应的机制,要有长远目标,做好药品风险管理计划,打好技术基础,提前消除药品安全隐患。武志昂建议国家出台相关规定,要求药品生产企业必须建立药品安全研究中心,开展药物警戒和风险管理工作。

专家一致认为,我国应在药品不良反应监测工作的基础上,进一步完善药物警戒体系,加强法规制度建设,加强药物警戒方法学研究,提升信息质量和信息的分析利用,提升药物监测、分析和评价的技术水平,落实企业第一责任人的责任,推进和加强信息沟通工作,进一步拓展药品不良反应监测工作的新思路,建立贯穿生命周期的全程药品风险管理制度,不断提升药物警戒水平,为药品安全监管提供有力的技术支撑,保证公众用药安全。

国际药物警戒法规体系

2004年,国际协调会议(ICH)决议通过药物警戒计划三方协调指南E2E。该指南提出了“药物警戒计划”的框架,并制订了包括药物流行病学研究在内的观察性研究的设计和实施管理规范。但该指南没有描述降低或管理已知的已定量风险的方法。2005年,美国、欧盟和日本采纳了该指南。

2005年,美国FDA发布了关于药品风险管理的3个指南。即上市前风险评估、药物警戒规范与药物流行病学评估、风险最小化执行方案的制定与应用。2007年3月,FDA又公布了第4个指导原则,即FDA与公众的风险交流。这4个指南从上市前、上市后、企业自身风险控制、FDA和公众风险交流4个方面对药品风险管理提出建议,将风险评估、风险管理和风险交流有机结合为一体。在上市前后的试验和药物警戒方面增加了一系列用于评价药品安全性危险因素的药物流行病学常用方法。FDA建议药品生产企业制定适于其自身的风险最小化行动计划。

2007年9月30日,美国发布了《食品药品监督管理局2007修正法案》。在该法案中,《处方药使用者付费法案》(PDUFA)修正案获得批准,在PDUFA中首次明确提出“加强对药物上市后的安全监管”。

欧盟理事会指令2004/27/EC规定:欧盟药品上市申请中应详细描述药物警戒活动和申请者将采用的风险管理系统。

2005年,EMEA人用药品委(CHMP)出版了《人用药品风险管理指南》,阐明了风险管理的各项要求。2007年该指南成为欧洲法律《欧盟药品管理条例》中的一部分,并更名为《人用药物警戒指南》。欧盟法律要求在药品整个生命周期内,制药公司应自愿或根据要求向CHMP递交风险管理计划,并对该计划实施的必要性和实施效果进行评估。

About 企业培训师吉宁

真正的实战派企业培训师,长期致力于人力资本、公司行为、市场营销、企业战略及领导力发展等组织实践与研究,数十年来参与及主持过的管理咨询项目累计逾千次;受邀主讲过的各类企业培训课程累计逾万次。吉宁老师还主导编写了12Reads系列等知名管理培训教材。